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Sputnik oder Tschernobyl? Impfstoffentwicklung in Zeiten der Pandemie

Ja, es gibt hier nach langer Zeit mal wieder einen Artikel, nicht nur mit Hinweisen auf Videos und Interviews, sondern mit ausführlichem Inhalt. Und, nein, es geht schwerpunktmäßig nicht um Physik, sondern eher um ein Thema, mit dem ich gelegentlich berufliche Berührungspunkte habe. Es sind halt seltsame Zeiten.

„Es ist ein Sputnik-Moment,“ erklärte Kirill Dmitriev, der Geschäftsführer des Investmentförderfonds der russischen Regierung, zur für den 10. August angekündigten Zulassung eines russischen Impfstoffs gegen Covid-19. Die Meldung führte zu einer bemerkenswerten Kehrtwendung beim russischen Staatskanal RT Deutsch, der noch vor zwei Wochen gegen Covid-Impfstoffentwicklungen agitiert und dazu dem außerhalb der Hardcore-Verschwörungsszene nirgends mehr ernstgenommenen Pandemieverharmloser Wolfgang Wodarg ein Podium geboten hat. Jetzt ist plötzlich der russische Impfstoff zu feiern – komplett mit der Behauptung, die russischen Entwicklungen seien sicherer als die kritisierten Impfstoffentwicklungen aus dem Westen.

In Deutschland spricht hingegen bei einer denkbaren Verfügbarkeit erster Impfstoffe in einigen Monaten nicht nur die AfD von „übereilter Zulassung“, und nicht nur der Impfgegner-Papst und gelernte Milchwirt Hans Tolzin schwadroniert auf Extremnews über „sehr häufige“ Nebenwirkungen der kommenden Impfstoffe (die angeblichen Nebenwirkungen sind einfach nur die ganz normalen Impfreaktionen wie Rötung und Druck an der Einstichstelle oder leichtes Fieber, die zeigen, dass die Impfung wirkt). Der deutsche Arbeitskreis medizinischer Ethikkommissionen hat eine erleichterte Genehmigung von Impfstoffstudien noch im Mai als gefährlich für Patienten bezeichnet. „Experten“ (bei denen es sich einfach um Politiker mit Medizinstudium wie Karl Lauterbach handelte) warnten noch im Juni vor Hoffnungen auf einen baldigen Impfstoff und erklärten, es werde noch „mindestens ein Jahr“ dauern, bis ein Impfstoff einsetzbar sei. Ebenfalls im Juni stellte spektrum.de in Frage, ob es überhaupt einen Sars-CoV-2-Impfstoff geben werde, und auch der Leiter der „Heinsberg-Studie“, Henning Streeck wird in ähnlicher Weise zitiert. Hat sich also in wenigen Wochen eine völlig neue Sachlage ergeben, ist die russische Impfstoffforschung der westlichen so weit voraus, oder ist die russische Entscheidung, die (Update 11.8.20) inzwischen offiziell in Kraft getreten ist, schlicht fahrlässig?

Um das einzuordnen, aber auch einfach um einen Überblick zu bekommen, wo wir in der Impfstoffentwicklung eigentlich stehen, lohnt es sich, zwei Fragen etwas eingehender zu beleuchten: Wie sollen die in der Entwicklung befindlichen Impfstoffe funktionieren, und wie unterscheidet sich die beschleunigte Erprobung zur Zeit eigentlich von der normalen Arzneimittelentwicklung?

Offiziell sind bei der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aktuell 165 Projekte zur Entwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen gemeldet, und es gibt mit Sicherheit noch weitere. Die Art und Weise, wie die Impfstoffe zusammengesetzt sein und im Körper wirken sollen, ist dabei durchaus unterschiedlich:

  • Traditionelle Tot- oder Lebendimpfstoffe: Praktisch alle schon länger bei Menschen eingesetzten Impfstoffe verwenden komplette Krankheitserreger, die entweder abgetötet (Totimpfstoff) oder nur abgeschwächt (Lebendimpfstoff) werden. Ob es zwischen beiden Formen im Effekt wirklich systematische Unterschiede gibt, ist umstritten. Allerdings gab es mit Lebendimpfstoffen in der Vergangenheit gelegentlich Probleme, was ein Grund ist, warum statt der Schluckimpfung gegen Polio aus meiner Kindheit heute ein kombinierter Totimpfstoff als Injektion verwendet wird.
    Auch gegen SARS-CoV-2 befinden sich solche traditionellen Impfstoffe in der Entwicklung. Die WHO listet eine ganze Reihe von Totimpfstoffentwicklungen in China, der Türkei, Ägypten und Kasachstan auf, wobei mehrere Projekte der chinesischen Unternehmen Sinovac und Sinopharm schon sehr fortgeschritten sind und auch in der Erprobung am Menschen gute Zwischenergebnisse zeigen.
    Christian Drosten verweist in seinem Podcast darauf, dass ein Erfolg dieser Projekte wegen der relativ einfachen, in vielen Ländern möglichen Herstellung sehr hilfreich wäre, um schnell und kostengünstig auch Menschen in weniger entwickelten Ländern impfen zu können. Er spricht jedoch auch von einer „ungewissen Wirkung“ und der Gefahr von Überreaktionen, die sich in der Entwicklung von Impfstoffen gegen andere Coronaviren bei Tieren gezeigt habe. In Europa und den USA, aber auch in Russland, wurde daher fast durchgehend auf innovative Impfstoffkonzepte gesetzt, bei denen man kontrollieren kann, gegen welche Teile des Erregers genau der Körper eine Immunantwort entwickeln soll.
  • Proteinbasierte Impfstoffe: Die Bestandteile an der Oberfläche des Virus, gegen die man eine Immunreaktion haben will, um einen Schutz zu erreichen, sind chemisch in der Regel Proteine. Bei SARS-CoV-2 gilt zum Beispiel das Spike-Protein, das für das Eindringen des Virus in eine Wirtszelle wichtig ist, als aussichtsreicher Angriffspunkt. In der einfachsten Form wird ein solches Protein selbst als Impfstoff verwendet. Impfadjuvantien sollen dann dafür sorgen, dass das Immunsystem auf den an sich harmlosen Fremdstoff angemessen heftig reagiert und einen längerfristigen Schutz aufbaut. Inzwischen gibt es eine Vielzahl von Entwicklungsprojekten nach diesem Konzept, darunter auch von großen Herstellern wie Sanofi und GSK. Sie gehören aber nicht zu den aktuell fortgeschrittensten und aussichtsreichsten Kandidaten gegen SARS-CoV-2.
  • DNA- und RNA-Impfstoffe: Neben den Adjuvantien ist eine weitere Möglichkeit, das Immunsystem zu einer starken Reaktion gegen ein Protein und damit einem langanhaltenden Schutz zu bewegen, es einfach mehr und länger mit diesem Protein zu konfrontieren. Da der Impfstoff aber auch produziert werden muss und man Patienten nicht alle paar Tage wieder impfen kann, benutzt man einen Trick: Körperzellen werden durch die Impfung dazu gebracht, das fremde Protein selbst zu produzieren. Den Bauplan für dieses Protein erhalten die Zellen in Form von RNA (sozusagen schon abgelesenem Erbgut), wie sie auch das SARS-CoV-2-Virus benutzt, um seinen Bauplan auf Wirtszellen zu übermitteln, oder in Form von DNA–Ringen, wie sie auch in Bakterien vorkommen. Das fremde Material wird von den Zellen nicht in ihr eigenes Erbgut eingebaut, aber zur Produktion des Proteins abgelesen, bis es von den zelleigenen Recyclingmechanismen abgebaut wird. Zu den aussichtsreichsten Impfstoffkandidaten dieser Art zählen die RNA-Impfstoffe der US-Firma Moderna, die im März den ersten SARS-CoV-2-Impfstoff überhaupt an Patienten getestet hat, und der Mainzer BioNTech, die hierbei mit dem Weltkonzern Pfizer kooperiert. Auch andere Projekte mit deutscher Beteiligung, wie das von CureVac und das der OpenCorona-Kollaboration mit dem Uniklinikum Gießen-Marburg, nutzen diesen Ansatz.
    Impfgegner nutzen gerne die alte, naja… sagen wir ganz vorsichtig bildungsferne, Angst vor Gentechnik, um Stimmung gegen diese Art von Impfstoffen zu machen, und erwecken dabei den falschen Eindruck, diese Art von Impfung hätte etwas mit dem menschlichen Erbgut zu tun. Nach dem Fact Sheet des Science Media Center Germany hingegen sind RNA-Impfstoffe „toxikologisch gut charakterisierte Biopharmazeutika, die keine Infektionsrisiken bergen, bereits in niedrigen Dosen wirken und daher auf Wirkverstärker (Adjuvanzien) in der Regel verzichten könnten“.
  • Vektorvirusimpfstoffe: Die wohl trickreichste Variante eines Impfstoffs verwendet ein für den Menschen harmloses Virus, das genetisch so verändert wird, dass es in seiner RNA oder DNA den Bauplan des Proteins trägt, gegen das man eine Immunantwort erreichen will. Eine von diesem Vektorvirus befallene Zelle reproduziert dann nicht das Virus, sondern eben das Protein. Das so produzierte Protein entspricht in seiner Struktur (Faltung und Glykolisierung) besonders genau den Proteinen an einer Virusoberfläche, und es kann sogar verbunden mit Teilen der Virusoberfläche produziert werden. Davon erwartet man sich eine stärkere, länger anhaltende Immunantwort. Vektorvirusimpfstoffe werden seit einigen Jahren gegen Ebola eingesetzt. (Korrektur 1.1.2021) Man unterscheidet zwischen replizierenden Vektorviren, die sich im menschlichen Körper noch vermehren können, aber nicht krank machen, und nicht replizierenden Vektorviren. Die derzeit in der Erprobung fortgeschrittensten Projekte dieser Art, von der Universität Oxford in Zusammenarbeit mit dem Hersteller AstraZeneca sowie von der chinesischen CanSino, verwenden nicht replizierende Vektorviren. Dasselbe gilt für den Impfstoffkandidaten der russischen Gamaleya, der in zwei Wochen eingesetzt werden soll.

Man kann also schon einmal festhalten, dass der russische Impfstoff nichts revolutionär Anderes ist als vergleichbare Projekte aus Europa oder den USA. Grundsätzlich andere, nämlich altmodischere Impfstoffentwicklungen kommen eher aus China und Indien – diese folgen aber von den Testprotokollen und Entwicklungszeiten den gleichen Standards wie die westlichen Projekte. Auch eine Verbindung des russischen „Sputnik-Moments“ zu britischen Spionagevorwürfen ist zumindest nicht offensichtlich: Die grundlegende Covid-19-Forschung passiert ohnehin in internationaler Zusammenarbeit, und in den Details unterscheidet sich der russische Vektorvirusimpfstoff von dem fortgeschrittenen Projekt aus Oxford allein schon durch die Verwendung eines vom Menschen stammenden Adenovirus Typ 26  (das normalerweise eine Bindehautentzündung auslöst) anstatt eines Virus, das normalerweise Affen befällt.

Wie sieht es aber nun mit dem Entwicklungs- und Erprobungsstand des Gamaleya-Projekts im Vergleich zu anderen Impfstoffentwicklungen aus, die erst Monate später zugelassen werden sollen? Die Erprobung von Impfstoffen erfolgt grundsätzlich in den gleichen Phasen wie die von anderen neu zuzulassenden Arzneimitteln:

  • Präklinik: Die präklinische Erprobung umfasst alle Tests, für die noch keine menschlichen Probanden erforderlich sind. Das reicht von rein chemischen Versuchen über die Erprobung in Zellkulturen bis zum Tiermodell.
  • Phase I: In der klinischen Phase I wird an einer kleinen Zahl von Freiwilligen (in der Regel weniger als 50) getestet, ob der Wirkstoff in welcher Dosis verträglich ist. Dabei werden auch Laborwerte überwacht, zum Beispiel ob der Wirkstoff im Körper dort ankommt, wo er wirken soll. Bei Impfstoffen kann man auch schon erkennen, ob der Impfstoff eine Immunreaktion auslöst und zum Beispiel neutralisierende Antikörper produziert werden.
  • Phase II: Anschließend wird getestet, ob der Wirkstoff im Patienten tatsächlich wirkt, ob zum Beispiel ein Impfstoff also tatsächlich vor einer Infektion schützt. Hierzu braucht man normalerweise eine placebokontrollierte, randomisierte Vergleichsstudie (RCT), um die Wirkung von Wirkerwartung, Zeit- und Zufallseffekten unterscheiden zu können. Die Zahl der Probanden hängt von der Deutlichkeit des erwarteten Effekts ab. Bei der Behandlung akuter Erkrankungen liegt sie oft unter 200.
  • Phase III: Bei den folgenden, wesentlich größeren RCTs geht es vor allem um die Suche nach regelmäßig auftretenden Nebenwirkungen. Hierzu braucht man oft eine fünfstellige Zahl von Probanden, was diese Tests auch sehr teuer macht. Gleichzeitig lässt sich aus diesen größeren Tests auch die Wirksamkeit noch einmal genauer und verlässlicher dokumentieren. Phase-III-Studien bilden die wichtigste Grundlage für die Nutzen-Risiko-Abwägung bei der Arzneimittelzulassung.
  • Anwendungsbeobachtung: Die sogenannten Phase-IV-Studien erfolgen nach der Zulassung und dienen der Suche nach selteneren Nebenwirkungen. Da es dabei keine Vergleichsgruppe gibt, lässt sich keine Aussage mehr über Wirksamkeit machen und auch nicht festlegen, ob eine gemeldete Nebenwirkung tatsächlich durch das Mittel verursacht wird oder aus anderen Gründen bei den Patienten aufgetreten ist.

Normalerweise laufen diese Studien hintereinander ab, so dass Menschen erst einem Wirkstoff ausgesetzt werden, wenn er nach Tierversuchen unbedenklich ist und an größeren Zahlen von Kranken erst dann getestet wird, wenn sowohl Unbedenklichkeit als auch Wirksamkeit an einer kleineren Zahl von Probanden nachgewiesen sind.

Wie ist es aber nun möglich, dass dieser insgesamt normalerweise zwischen fünf und 15 Jahren umfassende Prozess bei der Entwicklung von Covid-19-Impfstoffen auf wenige Monate gestrafft werden kann?

Den größten Effekt macht dabei aus, dass der Hauptteil der präklinischen Erprobung schon lange vor dem Beginn der Pandemie abgeschlossen war. Die Covid-19-Impfstoffentwicklung setzt unmittelbar auf Impfstoffprojekte gegen die eng verwandten SARS- und MERS-Erreger von 2002 und 2012 auf, die nicht mehr an Patienten getestet wurden, weil es keine SARS-Patienten mehr und nur noch einzelne MERS-Ausbrüche gab. Es handelt sich also technisch um Weiterentwicklungen, ähnlich wie bei den Grippeimpfungen, bei denen jedes Jahr nach den gleichen Methoden auf neue Erreger optimiert werden. So konnte Moderna seine Phase-I-Tests im März ohne einen einzigen vorherigen Tierversuch mit dem neuen Impfstoff beginnen. Insgesamt war die Zahl der Tierversuche klein, weil als geeignetes Modell fast nur die teuren, häufig angefeindeten Versuche mit Affen in Frage kamen.

Phase-I-Tests haben bei allen mir bekannten Impfstoffentwicklungen gegen SARS-CoV-2 relativ normal stattgefunden, aber eine Beschleunigungsmöglichkeit ist zum Beispiel, nach dem Vorliegen der Ergebnisse nicht erst die offizielle Veröffentlichung abzuwarten, bevor man die Phase-II-Tests einleitet. Man kann auch Probanden für folgende Phasen schon rekrutieren, bevor die Tests genehmigt sind – das ist nur ein finanzielles Risiko, falls die Tests geändert, verschoben oder abgesagt werden müssen.

Eine große Beschleunigung ergibt sich schließlich noch durch die Zusammenfassung von Phase II und Phase III. Um in einer Covid-Epidemie überhaupt nachweisen zu können, dass ein Impfstoff vor Infektionen schützt, braucht man ja zwangsläufig eine große Zahl von Probanden in einem Risikogebiet. Ein Rechenbeispiel: Will man halbwegs schlüssig statistisch zeigen, dass ein Impfstoff die Zahl von Infektionen verringert, weiß aber, dass dieser Schutz nicht 100% effektiv sein wird, dann braucht man in der Impfgruppe und in der Kontrollgruppe jeweils rund 100 Infektionsereignisse, bei denen eine ungeimpfte Person vermutlich infiziert würde. Bei aktuell rund 500 Infektionsereignissen pro Tag unter 80 Millionen Deutschen bräuchte man für diese 100 Ereignisse, wenn man sie in 100 Tagen haben wollte, in der Test- und Kontrollgruppe jeweils völlig unrealistische 160.000 Probanden. Das deutlich schlimmere Infektionsgeschehen in den USA, Brasilien und Abu Dhabi, wo aktuell die größten Patientenstudien laufen, macht es überhaupt erst möglich, einen Wirksamkeitsnachweis in erträglicher Zeit zu erbringen. Auch dafür braucht man aber insgesamt fünfstellige Probandenzahlen. Man ist damit für belastbare Phase-II-Studien zwangsläufig bei Probandenzahlen, die normalerweise schon für eine Phase-III-Studie ausreichen. Für alle der WHO gemeldeten Projekte, bei denen schon Phase-III-Studien laufen, wurden diese daher entweder mit der Phase II in eine Studie zusammengefasst oder schon vor Abschluss der Phase-II-Studie gestartet.

Solche Phase-III-Studien laufen derzeit von der Universität Oxford (mit AstraZeneca) für ihren Vektorvirusimpfstoff in Brasilien, von BioNTech (mit Pfizer) sowie von Moderna für jeweils ihre RNA-Impfstoffe in den USA, von Sinovac für einen Totimpfstoff in Brasilien und von Sinopharm für einen Totimpfstoff in Abu Dhabi. Bei den dortigen hohen Fallzahlen ist davon auszugehen, dass die für einen Wirksamkeitsnachweis erforderliche Statistik mit typischerweise 15.000 bis 30.000 Probanden innerhalb einiger Wochen bis einiger Monate erreicht ist. Update 11.8.20: Inzwischen hat auch Curevac eine Phase-II/III-Studie ab September oder Oktober in Brasilien angekündigt. Bisherige Ergebnisse stimmen optimistisch: Es gab bislang zumindest noch keine Meldungen, dass eine der großen Patientenstudien wegen schwerer Nebenwirkungen hätte abgebrochen werden müssen, und die schon veröffentlichten Ergebnisse von Phase-I-Studien zeigen eine starke Reaktion des Immunsystems, zum Teil stärker als bei Patienten, die eine tatsächliche Infektion durchlaufen haben. Update 20.9.2020: Die Phase-III-Studie von AstraZeneca war wegen neurologischer Probleme bei einer Probanden kurzzeitig unterbrochen. Diese stellten sich jedoch als ein zuvor bestehender aber noch nicht diagnostizierter Fall von Multipler Sklerose heraus. In Großbritannien wurden die Tests schon wieder aufgenommen. Die Verzögerung beim wichtigsten Teil des Tests in den USA dürfte sich aber auf den Zulassungstermin auswirken.

Nach der Universität Oxford, die schon im April angekündigt hatte, im September einen einsatzfähigen Vektorvirus-Impfstoff haben zu wollen, haben inzwischen auch BioNTech/Pfizer für ihren RNA-Impfstoff eine Zulassung und erste Auslieferung im Oktober angekündigt. Erste Lieferverträge für diese Impfstoffe bestehen auch schon: AstraZeneca und ihre Partner (mit aktuell der größten Kapazität weltweit) haben Verträge zum Selbstkostenpreis mit der EU (400 Mio. Dosen), UK, USA und zwei Verbänden weiterer Länder (weitere 700 Mio. Dosen) und wollen außerdem eine Milliarde Dosen für weniger entwickelte Länder bereitstellen – allerdings in 2020 und 2021 zusammen. BioNTech/Pfizer haben Verträge über 30 Millionen Dosen mit UK und über 100 Millionen Dosen mit den USA (wobei bei diesem Impfstoff pro Patient zwei Dosen geplant sind). Der Preis im US-Vertrag liegt mit 19,50 Dollar pro Dosis unter dem eines typischen Grippeimpfstoffs. Falls beide Impfstoffe sich in ihren Phase-III-Studien bewähren (und alle vorliegenden Daten aus den vorherigen Phasen sprechen dafür), dann würde das also einen erheblichen Beitrag zur Bekämpfung der Krise leisten. Insgesamt ermittelt das Beratungsunternehmen McKinsey eine weltweite Produktionskapazität von einer Milliarde Impfdosen noch im Jahr 2020 und weiteren 7,4 Milliarden im Jahr 2021. Dazu müssen allerdings noch Kapazitäten in Form von Lizenzen, Auftragsfertigung oder anderen Kooperationen neu verteilt werden, je nachdem, welche der laufenden Entwicklungsprojekte eine Zulassungsreife erreichen. Update 20.9.2020: Ein Schritt zu dieser Umverteilung ist gerade erfolgt, indem BioNTech erklärt hat, die Impfstoffproduktion von Novartis am Traditionsstandort Marburg (Beringwerke) mit einer Kapazität von 250 Millionen Impfdosen im 1. Halbjahr 2021 zu übernehmen. Die mäßigen Preise sind bei etwas Branchenkenntnis nicht überraschend: Im Gesundheitssystem sieht man sich nicht nur zweimal, sondern jedes Jahr wieder. Ein Hersteller, der versuchte, in einer solchen Notsituation seine Machtposition auszunutzen, müsste befürchten, in den Folgejahren bei den Preisverhandlungen für seine anderen, in der Summe weitaus einträglicheren Produkte unter erheblichen politischen Druck zu geraten. Gleichzeitig ist eine solche gigantische Einmalanstrengung für die Hersteller mit erheblichen Kosten in Entwicklung, Produktion und Vertrieb verbunden. So dürfte bei SARS-CoV-2-Impfstoffen für die Hersteller der ideelle Wert für Mitarbeiter, Kunden und Investoren, aber auch gegenüber Staaten und Regulierungsbehörden, den kurzfristigen finanziellen Ertrag bei weitem übertreffen.

Update 6.8.20: Sanofi und GSK verhandeln inzwischen über Lieferverträge für einen gemeinsamen proteinbasierten Impfstoff, der aber noch nicht an Patienten getestet wird und erst in der ersten Hälfte 2021 verfügbar sein soll. Wenn die aktuell laufenden Projekte erfolgreich sind, könnten dann mindestens je ein Tot-, RNA- und Vektorvirusimpfstoff schon seit einem halben Jar am Markt sein, und es könnte zwischenzeitlich die Frage aufkommen, ob die Produktionskapazität der beiden Branchenriesen nicht besser in Lizenz für einen Impfstoff genutzt würde, der schon zugelassen ist. Andererseits haben sie zumindest die Chance, der erste reine Proteinimpfstoff zu sein, was wegen der geringen Komplexität rein theoretisch ein gutes Risikoprofil erwarten lässt.

Kommen wir aber zurück zur Sicherheit: Bedeutet dieses beschleunigte Prüf- und Zulassungsverfahren in den westlichen Ländern, dass bei der Sicherheit Abstriche gemacht werden? Werden, wie auch von Ärzten gelegentlich behauptet, unzureichend getestete Impfstoffe durchgewunken? Für die letztlich geimpften Patienten kann man ein solches zusätzliches Risiko klar verneinen: Die für die Sicherheit entscheidenden Phase-III-Studien mit ihren fünfstelligen Probandenzahlen unterscheiden sich in Methodik und Umfang nicht von denen herkömmlicher Arzneimittelzulassungen. Ein gewisses zusätzliches Risiko ergibt sich jedoch für die Probanden in den Studien, weil die ihnen jeweils verabreichten Impfstoffe vorher weniger im Tiermodell oder an kleineren Patientenzahlen getestet wurden, als dies eigentlich üblich wäre. Dies schreckt bei der Wichtigkeit des Themas potentielle Probanden jedoch ganz offensichtlich nicht ab: Für die Phase-I-Studie zum RNA-Impfstoff von CureVac mit ganzen 50 Probanden meldeten sich beim Universitätsklinikum Tübingen 4000 Freiwillige.

Wie sieht es nun aber mit dem eingangs erwähnten Impfstoff des Gamaleya-Instituts aus, der in Russland schon Mitte August zugelassen werden soll? Unter den fortgeschrittenen Entwicklungsprojekten, die sich bereits in Phase III befinden, taucht die „sichere und effiziente Lösung für das größte Problem der Welt“ aus Moskau hier ja nicht auf. Die erfolgreiche Patientenstudie, deren Ergebnisse noch nicht veröffentlicht sind, auf die sich die Moskauer Verantwortungsträger aber berufen, ist jedoch bei der WHO gemeldet und in der Datenbank der amerikanischen Gesundheitsbehörden registriert worden. In der Registrierung ist von einer Phase-I/Phase-II-Studie die Rede; nach den Details der Registrierung handelt es sich jedoch um eine reine Phase-I-Studie: Der Impfstoff wurde insgesamt an nur 38 Probanden Update 4.9.2020: am 4.9.2020 veröffentlicht wurden, wird zwar als Phase-1/2-Studie bezeichnet, es handelt sich jedoch faktisch um eine gewöhnliche Phase-I-Studie: Der Impfstoff wurde in zwei Varianten an jeweils 38 Probanden (laut Verteidigungsministerium handelt es sich um „freiwillige“ Soldaten) getestet; es gab keine Kontrollgruppe und keine Placebos, und der gemessene Zielparameter war nicht das tatsächliche Verhindern von Infektionen, sondern nur Laborwerte wie der Nachweis von Antikörpern. Update 20.9.2020: Inzwischen haben 37 internationale Wissenschaftler, darunter Spezialisten für Betrug in der Wissenschaft, in einer „Note of Concern“ an die veröffentlichende Zeitschrift ernsthafte Bedenken an der Glaubwürdigkeit der Ergebnisse der russischen Phase-I-Studie angemeldet. Unter anderem tauchen bei unterschiedlichen Messdaten von unterschiedlichen Patienten auffällig oft dieselben Werte auf – häufig ein Zeichen von Datenmanipulationen. Russland lässt bei der Zulassung schlicht die Erprobungsphasen aus, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs hätten belegen müssen. Präzisierung 17.8.2020: Dann, nach der Zulassung, wenn der Impfstoff schon in der breiten Bevölkerung eingesetzt wird, noch eine Phase-III-Studie nachzuschieben (Update 4.9.20: die ausschließlich in Russland erfolgen soll, was Ergebnisse erst spät in 2021 erwarten lässt, falls die Epidemie dort nicht massiv schlimmer ist oder wird, als aktuell berichtet wird, und die am 2.9. noch nicht mit der Rekrutierung von Probanden begonnen hatte), ist für die internationale Vermarktung unvermeidlich, verbessert die Situation für die dann schon Geimpften aber nicht. Das kann sich am Ende als erfolgreich herausstellen: Angesichts der Ähnlichkeit zum weit fortgeschrittenen Oxforder Projekt dürften die Chancen nicht einmal schlecht stehen, dass der Gamaleya-Impfstoff tatsächlich einen Schutz bietet und die Nebenwirkungen sich in Grenzen halten. Das Moskauer Va-Banque-Spiel kann aber auch üble Folgen haben. Realistisch betrachtet ist die Sicherheit dieses Impfstoffs weniger getestet als seinerzeit die von Contergan. Faktisch macht man die Bevölkerung, vor allem aber das zuerst zu impfende medizinische Personal, zu Probanden eines riesigen Arzneimitteltests ohne Placebokontrolle. Dass man sich darauf einlässt, könnte eine Folge von Geltungsbedürfnis und Großmachtphantasien sein, wie Dmitrievs Sputnik-Vergleich nahelegt. Als Motivation kommt aber auch schlichte Verzweiflung angesichts einer immer noch unkontrollierten Epidemie in Frage. In Russland sind seit den Spitzenwerten die Fallzahlen mit offiziell gemeldeten 5000 neuen Fällen täglich nur geringfügig gesunken, es gibt schon über 14.000 Tote,  und der Herbst rückt näher. So erscheint für Russland selbst ein realistischer Worst Case mit erheblichen Nebenwirkungen und in der Folge Tausenden von Toten gerechtfertigt, wenn der Impfstoff denn hilft, die Epidemie unter Kontrolle zu bekommen. Gerade das könnte dann aber bei uns verheerende Folgen für die Akzeptanz auch wesentlich besser getesteter Impfstoffe haben.

So bleibt letztlich nur die Hoffnung, dass der Sputnik-Moment am Ende nicht zum Tschernobyl-Moment gerät.

Sind Impfstoffe der Goldesel einer globalen Pharmaverschwörung?

„Eine Sache, die bei mir einen Groschen hat fallen lassen, ist, dass die Impfungen gar nicht so einen großen Anteil am Gewinn der Pharmakonzerne ausmachen.“ Diese Aussage einer Mutter, die jahrelang Impfungen abgelehnt hatte, auf meine Frage, was sie denn schließlich zum Umdenken gebracht habe, ließ mir erst einmal den Mund offen stehen. Wenn man sich wie ich seit mehr als 15 Jahren immer wieder beruflich und privat mit der Wirtschaftlichkeit von Krankenversicherungen, Apotheken und Pharmaunternehmen beschäftigt hat, erscheint einem diese Erkenntnis so selbstverständlich, dass man sie gar nicht mehr erwähnen möchte.

Die vermeintlichen Riesenprofite mit Impfstoffen kommen aber immer wieder in der Argumentation von Impfgegnern vor, und das nicht nur in einigen geschlossenen Facebookgruppen, in denen Verschwörungsglauben mit allem Eifer einer Religion zelebriert und Ketzer sofort exkommuniziert werden. Wenig überraschen dürfte noch, dass die MasernverbreiterWaldorfschul-Postille „Erziehungskunst“ die Entscheidung der sächsischen Impfkommission, Grippeimpfungen für Kleinkinder zu empfehlen mit Investitionen der Pharmaindustrie in Dresden erklärt. Im „Naturheilmagazin“ schafft es eine Autorin, sich einerseits für die Masernimpfung auszusprechen, ihre Ablehnung einer Impfpflicht aber mit einem ironischen Verweis auf die Schweinegrippe-Epidemie 2009/2010 zu begründen: „Wir glauben es, 2010 ist lange her. Es wird quasi plötzlich nur noch zum Wohl der Gesundheit und reinen Herzens geforscht.“ Der marxistische Ärtze-ohne-Grenzen-Abklatsch Medico International beruft sich ebenfalls auf die Schweinegrippe-Impfung und behauptet: „Impfungen, die ehemals zum Kern gesundheitlicher Prävention zählten, stehen im Verdacht, womöglich nur noch in zweiter Linie die Menschen im Blick zu haben.“ In dem Buch „Die Virenlüge“ von Marita Vollborn und Vlad Georgescu, erschienen in einem der großen Publikumsverlage, geht es wieder um die Grippeimpfung: „Das Resultat der letzten Grippehysterie – gefüllte Kassen der Pharmakonzerne, verunsicherte Patienten und eine blamierte Politik – scheint vergessen. Wieder wird Angst geschürt: der lukrative Motor, mit dem Pharmakonzerne Milliarden von Euro verdienen.“ In Martin Hirtes scheinheilig betiteltem „Handbuch für die individuelle Impfentscheidung“ heißt es: „Insgesamt ist also der Impfmarkt hochattraktiv, zumal in Zeiten, wo die Umsätze bei den konventionellen Medikamenten zurückgehen – wegen auslaufender Patente, fehlender Neuentwicklungen und kostendämpfender Eingriffe der Gesundheitsbehörden.“ Implizit wird hier also behauptet, bei Impfstoffen gäbe es keine kostendämpfenden Eingriffe. Nicht jeder dieser Autoren hängt selbst Hardcore-Verschwörungsglauben an, aber alle tragen dazu bei, ihn zu befeuern.

Werfen wir also einen Blick auf die angeblichen Milliardenprofite, die die Pharmariesen motivieren sollen, Impfkommissionen und Gesundheitspolitiker zu korrumpieren, um uns alle mit Aluminium, Wirkverstärkern und abgeschwächten Krankheitserregern vollzupumpen. Wieviel Geld verdient eigentlich wer mit Impfungen? Ich versuche dabei mal bewusst nicht auf Branchenwissen oder Meldungen der entsprechenden Verbände zurückzugreifen, sondern auf öffentliche Quellen und Abschätzungen, die für jeden, der die Grundrechenarten beherrscht, nachvollziehbar sein sollten.

Wer überhaupt Impfstoffe verkauft, ist für Deutschland leicht nachlesbar auf der Seite des Paul-Ehrlich-Instituts, die für jede impfpräventable Krankheit alle jeweils zugelassenen Impfstoffe mit Zulassungsinhaber und Zulassungsdatum auflistet. Die Liste ist einigermaßen unübersichtlich, weil viele Impfstoffe neben dem eigentlichen Hersteller noch von mehreren Importeuren wie Kohlpharma zugelassen sind, deren Geschäftsmodell darauf beruht, die unterschiedlichen Preise zu nutzen, zu denen Originalhersteller ihre Produkte auch innerhalb der EU anbieten. Diese Preisunterschiede, bei denen beileibe nicht immer Deutschland am teuersten ist und die es nicht nur bei Impfstoffen gibt, beruhen einerseits auf Kaufkraftunterschieden von z.B. Deutschland oder Skandinavien gegenüber Griechenland oder Rumänien, andererseits auf der von Land zu Land und oft auch von Krankheit zu Krankheit unterschiedlichen Preisregulierung durch die jeweiligen Regierungen. Streicht man diese Importzulassungen (in den Tabellen des Paul-Ehrlich-Instituts in der ganz rechten Spalte zu erkennen) weg, dann erhält man eine gute Übersicht, wer Impfstoffe herstellt.

Dabei sollte einem zunächst einmal auffallen, dass die drei großen forschenden Pharmaunternehmen aus Deutschland (Bayer, Boehringer Ingelheim und Merck KGaA) unter den Impfstoffherstellern genauso wenig vorkommen wie große Generikahersteller wie Stada oder Hexal. Für die deutschen Pharmariesen sind Impfstoffe also ganz offensichtlich uninteressant. Von den internationalen Pharmakonzernen tauchen Pfizer (die weltweite Nr. 1 der Branche), AbbVie (Nr. 7) und AstraZeneca (Nr. 9) jeweils nur mit einzelnen Impfstoffen auf, die sie zum Teil aus unternehmenshistorischen Gründen noch im Portfolio haben, weil sie einmal zu den Pionieren bei der Entwicklung von Impfungen gegen die jeweilige Krankheit gehört haben. Ähnliches gilt für den australischen Biotechnologiekonzern CSL, der über seine Tochtergesellschaft Sequirus ausschließlich Grippeimpfstoffe herstellt. Seit dem Verkauf der heutigen Sequirus an CSL stellt Novartis (weltweit Nr. 3) gar keine Impfstoffe mehr her, ebensowenig Roche (Nr. 2) und Johnson & Johnson (Nr. 4). Der weit überwiegende Teil der zugelassenen Impfstoffe kommt von drei Unternehmen: Merck Sharp & Dohme (MSD, nicht zu verwechseln mit der deutschen Merck KGaA), Sanofi und GlaxoSmithKline (GSK), somit Nr. 5, 6 und 8 unter den weltgrößten Herstellern verschreibungspflichtiger Arzneimittel. Auch bei diesen drei Unternehmen machen Impfstoffe allerdings jeweils nur zwischen 15 und 20 Prozent des Gesamtumsatzes aus.

Falls Sie den Zahlen der Unternehmen nicht glauben, hilft auch eine ganz einfache Abschätzung weiter. Nehmen wir der Einfachheit halber an, jeder Deutsche würde pro Jahr einmal geimpft. Bei Kleinkindern kommt das natürlich deutlich häufiger vor; die meisten Erwachsenen kommen aber nicht annähernd in diese Größenordnung. Für meinen letztjährigen Grippeimpstoff habe ich in der Apotheke 23 Euro bezahlt. Seltenere Impfungen, zum Beispiel Reiseimpfungen wie Typhus (28,88 Euro), Cholera (51,68) oder Tollwut (60,24 – alle vor meinem letzten Indienurlaub), sind teurer, aber… naja, eben seltener. Rechnen wir der Einfachheit halber mit einem Durchschnittspreis von 50 Euro. Die Marge von Apotheken und Großhandel variiert mit dem Preis, und es gibt die schon erwähnten Importeure, aber ganz grob kann man dann rechnen dass davon 30 Euro beim Hersteller ankommen. Bei 80 Millionen Einwohnern ergäbe das einen Gesamtumsatz mit allen Impfstoffen von 2,4 Milliarden Euro im Jahr. Ich habe diese Zahl nicht gegenrecherchiert, aber ich bin mir sicher, diese Abschätzung ist noch zu hoch. 2,4 Milliarden Euro klingt nach einem Haufen Geld, aber wenn man bedenkt, dass allein die gesetzlichen Krankenversicherungen in diesem Jahr rund 40 Milliarden Euro für Arzneimittel ausgeben werden, wozu ja noch die privaten Versicherungen und die Selbstzahler kommen, wird deutlich, dass die Pharmaindustrie, wenn sie uns mit unnützen Medikamenten vollpumpen wollte, bei anderen Themenbereichen weitaus bessere (und zudem weniger umkämpfte) Aussichten hätte.

Dass sich nur wenige Hersteller überhaupt mit Impfstoffen beschäftigen, liegt neben dem insgesamt eher kleinen Marktvolumen vor allem an der aufwendigen Herstellung. Anders als synthetisch hergestellte, kleine Moleküle (ganz grob gesagt alles, was man schlucken oder inhalieren kann) müssen Impfstoffe, vor allem gegen Viren, biologisch in Tieren, Eiern oder Zellkulturen gewonnen werden und sind danach nur begrenzt lagerfähig. Für forschende Pharmaunternehmen, bei denen normalerweise Forschung und Vertrieb (vor allem die Schulung der Ärzte in der Anwendung der neuen Mittel) die wichtigsten Kostenblöcke sind, haben Impfstoffe ungewöhnlich hohe Produktionskosten. So können auch ältere Impfstoffe ohne Patentschutz nicht einfach von Generikaherstellern kopiert werden. Mit der immer größeren Rolle anderer biologischer Arzneimittel (z. B. aus Antikörpern) könnten diese Unterschiede allerdings in Zukunft etwas an Bedeutung verlieren.

Kommen wir abschließend zu zwei Themenbereichen, bei denen die Pharmaindustrie besonders häufig als Rechtfertigung für Impfverweigerer herhalten muss: Die Masern-Impfpflicht und die Grippeimpfung vor allem im Zusammenhang mit der Schweinegrippe.

Um es vorweg zu schicken: Ich halte eine Impfpflicht gegen Masern für keine gute Idee. Ja, ich weiß, Masern können tödliche Folgen haben, und auch eine normal verlaufende Erkrankung ist alles andere als eine anthroposophisch-naturromantische Bergtour. Ich durfte das vor ein paar Jahren miterleben: Ein Zeltcamp, 60 Kinder aus Osteuropa, ein hörbehinderter kleiner Junge aus Odessa, der von der wahrscheinlich größten und spannendsten Reise seines Lebens erst einmal mehrere Tage im Krankenhaus verbringen musste, eine ukrainische Gebärdendolmetscherin, die es mit ihm auf der Isolierstation aushalten musste, sich dort aber mangels Deutsch- und Englischkenntnissen selbst kaum verständigen konnte, die bange Frage, wo wir die 60 Kinder unterbringen, wenn das Gesundheitsamt eine Schließung des Camps anordnet… Das braucht alles kein Mensch. Ich will, dass so viele Menschen wie möglich gegen Masern geimpft werden. Die Frage ist, ob eine Impfpflicht dazu ein notwendiges und  geeignetes Mittel ist:

  • Uns fehlen nur ein paar Prozent Impfquote in klar abgrenzbaren Milleus, um die Masern in Deutschland auszurotten.
  • Bei Kleinkindern, die man mit der Pflicht hauptsächlich erreicht, sind die Impfquoten ohnehin gut.
  • Der angestoßene Widerstand könnte den Impfquoten bei eigentlich gut akzeptierten Impfungen wie Kinderlähmung, Keuchhusten und Diphterie schaden.
  • Im Internet findet jeder, der das will, Umgehungsstrategien und Ärzte, die diese unterstützen.
  • Gefälschte Impfausweise, vorgetäuschte Impfhindernisse und eingebildete Impfschäden werden dramatisch zunehmen und der Gesundheitsprävention insgesamt schaden.

Außerdem wünsche ich mir eine Gesellschaft, in der staatlicher Zwang immer das letzte Mittel ist. Die Chancen finanzieller Anreize und von Reihenimpfungen in den Schulen durch den öffentlichen Gesundheitsdienst („Das Gesundheitsamt ist da, heute ist Schluckimpfung gegen Kinderlähmung“ war zu meinen Schulzeiten noch ganz normal) sind noch nicht einmal ausprobiert worden – und das in einem Land, in dem Leute, die eigentlich genug Geld haben, die absurdesten Dinge tun, wenn sie dadurch 10 Euro Steuern oder Gebühren sparen können und wo bis heute viele Impfungen einfach aus Bequemlichkeit ausgelassen werden. Kurz gesagt, die Impfpflicht zeigt, dass die Politik zwar das Problem erkannt hat, aber eine öffentlichkeitswirksame Maßnahme wichtiger findet als eine durchdachte Lösung.

Dient die Impfpflicht also, möglicherweise ausschließlich, den Interessen der Hersteller? Rechnen wir einmal nach: Wenn von 800.000 Kindern pro Jahr zwei Prozent mehr die Erstimpfung und sechs Prozent mehr die Zweitimpfung bekämen (das ist unrealistisch hoch; dann hätten wir fast 100% Impfquote), dann wären das pro Jahr 64.000 Impfungen mehr. Selbst wenn man davon ausgeht, dass dabei immer der neue Vierfachimpfstoff mit Windpocken zum Preis von 111 Euro anstatt des nicht mal halb so teuren Mumps-Masern-Röteln-Dreifachimpfstoffs verwendet würde, wäre das ein Gesamtumsatz von gerade mal 7 Millionen Euro. Die müssen sich die beiden Hersteller GSK und MSD noch mit den Apothekern, dem Preisabschlag der gesetzlichen Kassen, dem Großhandel und den Importeuren teilen – und den Impfstoff natürlich auch noch produzieren. Wer ernsthaft glaubt, ein Weltkonzern mit 30 Milliarden Pfund Jahresumsatz würde sich wegen drei Millionen Euro freiwillig in einen imageschädigenden politischen Grabenkampf verwickeln lassen, bei dem kann ich mir auch alle weiteren Erklärungen sparen.

Kommen wir abschließend zur Grippeimpfung und zu der angeblich von der Pharmaindustrie inszenierten Schweinegrippepanik des Winters 2009/2010. Beim Grippeimpfstoff potenziert sich alles, was ich oben über die Probleme bei der Impfstoffproduktion geschrieben habe. Gegen Grippe geimpft wird typischerweise von Oktober bis Januar. Da sich jedes Jahr neue Virenstämme von Ostasien aus über die Welt verteilen und die Stämme sich auch in der Ausbreitung noch verändern, muss der Impfstoff jedes Jahr angepasst werden. Die europäische Arzneimittelagentur EMA legt daher nach Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation WHO im Frühjahr die genaue Zusammensetzung der Impfstoffe für den Herbst fest. Die Hersteller müssen also für einige Monate Produktionskapazitäten aufbauen, die zumindest für Teile der Produktionskette den Rest des Jahres brach liegen. Zur Produktion der Impfstoffe müssen zunächst die Viren vermehrt werden. Da Viren sich, anders als Bakterien, nicht selbst vermehren können, benötigt man dazu lebende Zellen, die infiziert werden. Dies ist inzwischen in Zellkulturen möglich, allerdings relativ teuer, so dass zur Herstellung des größten Teils der heute verwendeten Grippeimpfstoffe immer noch Millionen Hühnereier angebrütet werden müssen. Zu dieser aufwendigen saisonalen Produktion kommt die schlechte Planbarkeit der Nachfrage: Während man für gängige Kleinkindimpfungen einfach von der Zahl der Neugeborenen ein paar Prozent abziehen kann, um eine gute Abschätzung der in einem halben Jahr benötigten Impfdosen zu bekommen, hat die Zahl der nachgefragten Grippeimpfungen in Deutschland in den vergangenen Jahren zwischen 15 und 25 Millionen geschwankt. Zu viel produzierte Dosen können nur noch vernichtet werden. Die (nicht ganz korrekt so bezeichnetete) Schweinegrippe H1N1 wurde Ende April 2009 erstmals isoliert. Im Juni 2009 erfolgte die Pandemiewarnung der WHO – da war die Produktion des normalen Grippeimpfstoffes für diese Saison schon in vollem Gange. Deutschland hatte für solche Notfälle eine Vereinbarung mit GSK. Ende Juli bestellten die deutschen Bundesländer bei GSK Impfstoff für 25 Millionen Menschen im Wert von anfangs geschätzten 700 Millionen Euro. Hinzu kam eine kleinere Menge eines anderen Impfstoffs bei der damals noch in diesem Markt aktiven Firma Baxter. Nachdem sich die Grippe doch nicht so ausbreitete wie befürchtet und die meisten Erkrankungen relativ mild verliefen, ließen sich jedoch nur 5,7 Millionen Deutsche impfen, und trotz Stornierungen und Weiterverkaufsversuchen blieben die Länder auf einem Verlust von 236 Millionen Euro sitzen. In der für den Kontakt zum Gesundheitssystem zuständigen Market-Access-Abteilung bei GSK muss die Riesenbestellung sicher ein Grund zur Freude gewesen sein – für die Produktion ist so etwas ein absoluter Albtraum, zumal ähnliche Panikbestellungen ja auch aus allen anderen Industrieländern kamen. Innerhalb kürzester Zeit mussten Kapazitäten für das doppelte der normalen Jahresproduktion an Grippeimpfstoffen zusätzlich bereitgestellt werden, von denen vorher klar war, dass man sie nach wenigen Monaten nie wieder brauchen würde, und als die zusätzliche Produktion endlich lief, begannen schon die Stornierungen. Dennoch haben die Impfstoffhersteller von der Schweinegrippepanik natürlich profitiert – kurzfristig. Langfristig dürften zumindest in Deutschland die negativen Folgen überwiegen:  Unter Verweis auf die zuletzt so hohen Kosten wurde GSK 2012 auf Grippeimpfstoff ein Rabatt für gesetzliche Krankenkassen von 67 Prozent aufgezwungen. Zudem ließ die Bereitschaft zur Grippeimpfung im Nachgang der Schweinegrippe deutlich nach und hat nie wieder die hohen Werte von vor 2009 erreicht.

Impfstoffe sind also nur für einen kleinen Teil der Pharmaunternehmen überhaupt ein Thema und auch für diese jeweils nur ein Geschäftsfeld von mehreren – zudem eins mit besonderen Tücken.

Trotzdem haben auch für die anderen Pharmaunternehmen im Allgemeinen ein Interesse daran, dass möglichst viele Menschen einen möglichst guten Impfschutz haben – allerdings aus einem ganz anderen Grund, als Sie wahrscheinlich glauben. Die Pharmaindustrie möchte nämlich, dass Sie gesund bleiben. So absurd das klingt, dadurch verdient die Branche insgesamt das meiste Geld. Am besten geht es der Pharmaindustrie, wenn Sie gesund und lange arbeiten können, viel Geld verdienen und entsprechend viel in Ihre gesetzliche oder private Krankenversicherung einzahlen, gesund und fit das Rentenalter erreichen und dann noch ein langes Leben vor sich haben. Die wirklichen, großen Umsatzbringer der Pharmaindustrie, Bluthochdruck, Herzkrankheiten, Diabetes, Schlaganfälle, Krebs, Demenz, Nierenschäden und so weiter – die bringt das Alter von ganz allein.